干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化進(jìn)展

目錄

• 簡介

• 主持人致辭

• 主旨報告

• 周琪：干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化進(jìn)展

• 討論與交流

• 主要專家簡介：

• 展開

【簡介】

作為生命科學(xué)前沿的干細(xì)胞研究，日益表現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用前景和產(chǎn)業(yè)潛力，正引領(lǐng)醫(yī)學(xué)模式的變革，有望解決人類面臨的重大醫(yī)學(xué)難題，對人口健康、國家安全、經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展具有重要意義。近年來，我國干細(xì)胞研究領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)快速發(fā)展，整體研究水平躋身國際先進(jìn)行列，已經(jīng)逐漸成為一只世界范圍內(nèi)的重要干細(xì)胞研究力量。本次學(xué)術(shù)沙龍對于我國及中國科學(xué)院干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了介紹和討論。

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【主持人致辭】

高家祥：歡迎大家參加今天的學(xué)術(shù)沙龍。沙龍的主題是“干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化的進(jìn)展”。我們邀請到中國科學(xué)院動物研究所所長,中國科學(xué)院大學(xué)副校長,周琪院士給我們做主旨報告。周琪院士長期從事生殖、發(fā)育、干細(xì)胞、再生醫(yī)學(xué)研發(fā)與轉(zhuǎn)化工作，曾任中國科學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項首席科學(xué)家，國家重點(diǎn)重大的科學(xué)研究項目的首席科學(xué)家。下面歡迎周琪院士做報告。

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【主旨報告】

周琪：干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化進(jìn)展

干細(xì)胞是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細(xì)胞群體，可以進(jìn)一步分化成為各種不同的組織細(xì)胞，從而構(gòu)成機(jī)體各種復(fù)雜的組織和器官。根據(jù)分化潛能，干細(xì)胞可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞三類。全能干細(xì)胞可以分化為機(jī)體內(nèi)的任何一種細(xì)胞，直至形成一個復(fù)雜的有機(jī)體；多能干細(xì)胞可以分化為機(jī)體內(nèi)多種類型的細(xì)胞；單能干細(xì)胞只能分化為一種類型的細(xì)胞，而且自我更新的能力有限，只能分化為特化的某類細(xì)胞。根據(jù)發(fā)育階段，干細(xì)胞又可以分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞兩類。胚胎干細(xì)胞是從胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分離獲得的具有發(fā)育多能性的一類細(xì)胞，主要具有體外培養(yǎng)無限增殖、自我更新和多向分化的特性?？捎糜诮M織器官移植、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，具有廣闊的醫(yī)療應(yīng)用前景。成體干細(xì)胞存在于成年動物的多種組織和器官中，在特定條件下產(chǎn)生新的干細(xì)胞或按一定的程序分化形成新的功能細(xì)胞，從而使組織和器官保持生長和衰退的動態(tài)平衡。

干細(xì)胞相關(guān)研究目前在國際范圍內(nèi)取得了一系列重大突破與進(jìn)展，并呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展態(tài)勢。從1990年骨髓移植，到2007年胚胎干細(xì)胞技術(shù)成功應(yīng)用于基因組編輯，再到2012年動物克隆及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)研究，干細(xì)胞及其相關(guān)研究近年內(nèi)三次獲得諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎。干細(xì)胞可以應(yīng)用到幾乎涉及人體所有的重要組織器官及人類面臨的許多醫(yī)學(xué)難題，在細(xì)胞替代、組織修復(fù)、疾病治療等方面具有巨大潛力?；诟杉?xì)胞的再生醫(yī)學(xué)研究代表了當(dāng)代生命科學(xué)發(fā)展的前沿，正在引領(lǐng)現(xiàn)有臨床治療模式發(fā)生深刻變革，并成為新醫(yī)學(xué)革命核心，將有望幫助人類最終實(shí)現(xiàn)修復(fù)和制造組織器官的夢想。

基于中國克隆之父童第周先生、生殖生物學(xué)奠基人之一張致一院士等老一輩科學(xué)家們的重要貢獻(xiàn)，中國科學(xué)院動物研究所面向我國在人口健康領(lǐng)域的重大需求，圍繞細(xì)胞重編程、干細(xì)胞多能性、功能細(xì)胞獲得、重大疾病動物模型創(chuàng)制和干細(xì)胞移植免疫等干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大問題，取得了一批重大原創(chuàng)性突破。如，發(fā)表了中國在動物克隆領(lǐng)域的第一篇CNS（Cell，Nature和Science三份世界頂級學(xué)術(shù)期刊）論文；制造了克隆羊“多莉”的接棒者克隆小鼠“小小”，進(jìn)而發(fā)表了中國在干細(xì)胞領(lǐng)域的第一篇CNS論文；國際首次完全通過干細(xì)胞體外分化獲得具有生殖功能的精子；國際率先利用單倍體干細(xì)胞建立轉(zhuǎn)基因動物制備新技術(shù)，并實(shí)現(xiàn)小鼠的同性生殖；創(chuàng)造了世界首例人造二倍體雜合胚胎干細(xì)胞；建成了目前世界最大的可用于臨床研究和實(shí)驗(yàn)的胚胎干細(xì)胞庫；獲得了世界上第一批多基因修飾的大鼠、小型豬和猴模型......。通過這些工作，完美地實(shí)現(xiàn)了我國在國際干細(xì)胞研究領(lǐng)域從跟跑者向并跑者，再向領(lǐng)跑者的轉(zhuǎn)變。

2009年7月，一只名為“小小”的實(shí)驗(yàn)鼠登上了全球各大媒體的頭版。與其他小鼠不同，“小小”來源于一個經(jīng)過改造的體細(xì)胞，即經(jīng)過基因“重新編程”所得到的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。這只利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞克隆獲得的活體實(shí)驗(yàn)鼠，是世界上第一只從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源獲得的健康動物?？寺⊙颉岸嗬颉钡膭?chuàng)造者將這項科研成果譽(yù)為:“‘小小’接過了‘多莉’點(diǎn)燃的火炬?！边@項工作發(fā)表在Nature雜志，為中國干細(xì)胞領(lǐng)域的工作進(jìn)入國際最前沿開啟了大門，這也是目前內(nèi)地唯一入選美國“時代周刊”世界醫(yī)學(xué)十大突破的成果。

自然界中，精卵結(jié)合形成一個受精卵被認(rèn)為是高等動物新生命誕生的必經(jīng)之路。2012年，動物研究所的團(tuán)隊創(chuàng)造了一種新的生命結(jié)合形式。他們將一枚小鼠精子注射到去除細(xì)胞核的卵母細(xì)胞中，經(jīng)過體外發(fā)育和培養(yǎng)，最終獲得了孤雄單倍體干細(xì)胞。這些細(xì)胞能夠替代精子得到健康的動物，從而建立轉(zhuǎn)基因動物制備的新技術(shù)。作為這項工作的延伸，該團(tuán)隊從兩個雌性小鼠獲得了健康的后代，實(shí)現(xiàn)了“同性生殖”。此外，他們還首次完全通過體外分化從干細(xì)胞獲得了有生殖功能的精子，并得到健康動物。近期，該團(tuán)隊再次創(chuàng)造了一種全新的細(xì)胞類型，異種雜合二倍體胚胎干細(xì)胞。這些具有胚胎干細(xì)胞特性的異種二倍體雜合干細(xì)胞將為進(jìn)化生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和遺傳學(xué)等研究提供重要的新技術(shù)和新工具，從而完成更多的生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)。上述突破大幅提升了我國在干細(xì)胞和生殖發(fā)育研究領(lǐng)域的國際影響力。

始建于2007年的北京干細(xì)胞庫不僅是中國，也是世界最早、規(guī)模最大的臨床級干細(xì)胞庫。利用醫(yī)療廢棄的胚胎，建立了覆蓋中國70%人群配型的臨床級胚胎干細(xì)胞系，為我國干細(xì)胞臨床研究和治療提供了戰(zhàn)略資源儲備。利用中國第一批通過國家質(zhì)檢和復(fù)核的胚胎干細(xì)胞，中國最早的胚胎干細(xì)胞臨床研究也從這里開始起步。

在真正的臨床治療開始前，還必須在比小鼠更趨近于人類的動物模型上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。人類疾病動物模型體系為未來的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化與應(yīng)用研究突破了最后的一個瓶頸。多年前，一批患有帕金森氏病的猴子，得到了來自人類利用干細(xì)胞獲得的多巴胺神經(jīng)元為它們進(jìn)行的細(xì)胞移植。移植7個月開始到將近5年時間，猴子癥狀緩解，并且未發(fā)現(xiàn)研究人員所擔(dān)心的腫瘤等并發(fā)癥。經(jīng)過了最重要的靈長類動物實(shí)驗(yàn)后，利用北京干細(xì)胞庫的胚胎干細(xì)胞和分化細(xì)胞，多項通過細(xì)胞移植治療人類疾病的臨床研究已正式獲批實(shí)施。

黃斑變性是一種老年退行性疾病。隨著年齡增長，人眼視網(wǎng)膜組織退化，導(dǎo)致人視力下降，甚至失明。隨著人口老齡化的不斷加快，我國60到69歲的人群中，黃斑變性的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到百分之十。然而，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)手段對這種退行性疾病仍然束手無策。利用北京干細(xì)胞庫的臨床級干細(xì)胞，周琪團(tuán)隊與第三軍醫(yī)大學(xué)合作，用干細(xì)胞分化獲得的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，完成了8例視網(wǎng)膜黃斑變性的臨床移植研究，其中一位接受治療的64歲老人，在細(xì)胞移植以后眼前的遮物感消失，這是世界首例用臨床級干細(xì)胞分化的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞治療出血性視網(wǎng)膜黃斑變性的案例。

“在未來的幾個月中，來自中國鄭州的外科醫(yī)生將在帕金森患者的頭骨上鉆孔，并將大約400萬個人類胚胎干細(xì)胞分化獲得的神經(jīng)前體細(xì)胞注入進(jìn)患者大腦，而緊隨其后的是一段長期的臨床隨訪?！边@是2017年5月31日刊登在國際頂尖學(xué)術(shù)雜志《自然》雜志網(wǎng)站上的報道。這應(yīng)該是過去十年時間里，國際主流媒體第一次沒有以負(fù)面的態(tài)度評價中國干細(xì)胞臨床研究?！蹲匀弧穲蟮赖膬身椨芍茜髟菏繋ьI(lǐng)的團(tuán)隊與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作開展的項目，分別是利用人胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病和利用人胚胎干細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞治療干性年齡相關(guān)性黃斑變性。此次啟動的兩個項目是我國首批通過衛(wèi)計委和食藥監(jiān)總局備案的干細(xì)胞臨床研究，也是世界首批基于公共干細(xì)胞庫和細(xì)胞配型進(jìn)行的人類干細(xì)胞臨床研究。相關(guān)臨床研究的開展將回答學(xué)界和公眾高度關(guān)注的干細(xì)胞臨床應(yīng)用問題，除為帕金森等疾病的治療開辟新的路徑外，也為中國的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究提供示范和借鑒，對整個干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有極為重要的里程碑意義。

子宮內(nèi)膜粘連和瘢痕化造成的不孕不育是生殖醫(yī)學(xué)上的不治之癥。中科院研發(fā)出能夠引導(dǎo)子宮內(nèi)膜再生的膠原生物材料，2013年開始自體骨髓干細(xì)胞結(jié)合材料修復(fù)子宮內(nèi)膜的臨床研究，成功引導(dǎo)患者的子宮內(nèi)膜再生。至今已誕生13名健康嬰兒。該成果在社會引起了巨大的反響，中央電視臺《新聞聯(lián)播》等欄目已對該項目的研究成果進(jìn)行深入報道。同時，中科院研發(fā)出能引導(dǎo)脊髓再生的膠原蛋白支架材料，可為受損的神經(jīng)元再生提供支撐和引導(dǎo)。2015年1月開始神經(jīng)再生膠原支架移植治療急性和陳舊性全橫斷脊髓損傷的臨床研究，至今已完成46例陳舊性完全脊髓損傷和10例急性脊髓損傷患者的治療；結(jié)果顯示，急性脊髓損傷受試者的運(yùn)動功能明顯恢復(fù)，陳舊性損傷部分受試者的感覺、運(yùn)動神經(jīng)功能得到改善。初步結(jié)果令人興奮。這類研究將為臨床上無法治愈的癱瘓病人提供可能的治療方案。

除此之外，利用干細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)、關(guān)節(jié)修復(fù)以及神經(jīng)退行性疾病治療，也已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。這些重要應(yīng)用的安全性及有效性還需經(jīng)過更長時間的觀察。如確定沒有不良反應(yīng)又能證明臨床有效，通過干細(xì)胞進(jìn)行更多組織細(xì)胞的再生治療，將會從根本上治愈組織衰老和功能退化等疾病。

面對國家重大需求，同時針對制約我國以及國際干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究和應(yīng)用發(fā)展的主要瓶頸問題，中國科學(xué)院于2011年正式啟動實(shí)施“干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究”戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項（以下簡稱干細(xì)胞先導(dǎo)專項）。經(jīng)過五年的艱苦努力，在科學(xué)前沿理論，核心關(guān)鍵技術(shù)以及臨床轉(zhuǎn)化研究取得了一系列矚目進(jìn)展，使中科院在干細(xì)胞領(lǐng)域發(fā)表論文數(shù)量僅次于哈佛大學(xué)和斯坦福大學(xué)，國際機(jī)構(gòu)排名從2011年的第42位躍升至2015年的第3位；專利數(shù)量排名也大幅提升至第2位，實(shí)現(xiàn)了引領(lǐng)中科院及我國干細(xì)胞研究進(jìn)入國際第一陣營的總體目標(biāo)。在財政部組織的中央部門重點(diǎn)績效評價工作中，中科院干細(xì)胞先導(dǎo)專項排名第一，并作為績效評價典型案例報送全國人大常委會?！笆濉逼陂g，在干細(xì)胞先導(dǎo)專項支持下，中科院不僅建立了符合國際規(guī)范的臨床級人胚干細(xì)胞資源庫，并且在人類疾病動物模型體系中完成了長期的有效性和安全性評價。在近日完成的國家衛(wèi)計委和食藥監(jiān)總局備案的首批8項干細(xì)胞臨床研究中，干細(xì)胞先導(dǎo)專項支持的臨床研究占據(jù)3項。

在面向全球、開拓未來的創(chuàng)新大潮中，基于中科院干細(xì)胞先導(dǎo)專項，聯(lián)合動物所和中科院十幾家研究所，中國科學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院已正式獲批籌建，建成后將成為我國第一個跨機(jī)構(gòu)、跨地域的干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究中心。“十三五”期間，依托于干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院，中科院“器官重建與制造”先導(dǎo)專項已正式立項。中科院將面向國家人口健康和人口安全需求，以基于配型的臨床級細(xì)胞資源庫為基礎(chǔ)，創(chuàng)新集成人類細(xì)胞產(chǎn)品制劑化和產(chǎn)業(yè)化系統(tǒng)，針對多種重大疾病，率先在國際上推動干細(xì)胞成藥，解決人類生命、健康和再生的重大科學(xué)問題和產(chǎn)業(yè)發(fā)展瓶頸，研發(fā)新技術(shù)和產(chǎn)品，建立干細(xì)胞防治重大疾病的新策略，引領(lǐng)未來健康產(chǎn)業(yè)，帶動經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展，為生命科學(xué)、健康產(chǎn)業(yè)和我國創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展發(fā)揮示范引領(lǐng)作用。

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【討論與交流】

高家祥（主持人）：聽了報告以后深受啟發(fā)。干細(xì)胞能夠不用傳統(tǒng)的精子、卵子在小鼠中實(shí)現(xiàn)繁殖，對于人口的繁衍、社會的繁榮和國家的安全具有深遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)意義和歷史意義。動物所70年代完成的試管胚胎實(shí)驗(yàn)，后來發(fā)展成了試管嬰兒的產(chǎn)業(yè)，收到了很多社會效應(yīng)和經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。現(xiàn)在進(jìn)一步把基礎(chǔ)理論研究深入，對干細(xì)胞的應(yīng)用和開發(fā)，是很重要的一環(huán)。在座都是頂級科學(xué)家，圍繞著周琪院士的報告進(jìn)行一些討論，歡迎大家踴躍發(fā)言。

王貴海：作為干細(xì)胞先導(dǎo)專項的監(jiān)理，我們幾位老同志看到了這一支隊伍，如何跟著國外進(jìn)行干細(xì)胞的研究，一直到我們臨床進(jìn)行重大的理論創(chuàng)新，最終實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用。干細(xì)胞是一個理論上的前沿，同時又是重大應(yīng)用的拓展非常好的領(lǐng)域。干細(xì)胞先導(dǎo)專項作為首批啟動的先導(dǎo)專項，在理論上取得了巨大的成就，在應(yīng)用上有重要的突破，同時，也培養(yǎng)了一批杰出的人才。二期器官的重建和制造的先導(dǎo)專項已正式立項。目標(biāo)非常明確。我們在臨床對于黃斑病等疾病的應(yīng)用真的很重要。在臨床意義上，實(shí)際上是一個引導(dǎo)。此外，干細(xì)胞是雙刃劍，干細(xì)胞發(fā)展未來可能會有新的問題出現(xiàn)。比如，iPS可能會在應(yīng)用途徑上很多風(fēng)險，這里有安全性的問題，有效性的評價，但是風(fēng)險是靠實(shí)踐來證明的。所以我們必須對干細(xì)胞未來的發(fā)展加強(qiáng)法規(guī)建設(shè)和倫理建設(shè)。同時，必須理論研究為基礎(chǔ)，以保證在應(yīng)用上扎實(shí)往前推進(jìn)。比如，動物所現(xiàn)在通過基礎(chǔ)研究，顛覆了傳統(tǒng)理論的生物學(xué)的理論，細(xì)胞生物學(xué)的理論和進(jìn)化生物學(xué)的理論，實(shí)際上開辟了一個新的干細(xì)胞的方向，這是很重要的，而且會很早的認(rèn)識到可能會出現(xiàn)的風(fēng)險和問題。相信通過二期先導(dǎo)專項和創(chuàng)新研究院，我們將會在國際上占有重要的學(xué)術(shù)地位和臨床研究的領(lǐng)跑地位。

祝誠：從2011年到2015年，我參加了干細(xì)胞先導(dǎo)專項的監(jiān)理。在這個過程當(dāng)中，專項進(jìn)行了大幅調(diào)整，包括成立了攻關(guān)團(tuán)隊，最后把項目越做越好。這個項目，主要是理論和實(shí)際密切的結(jié)合。比如說帕金森病，或者其他的一些老年癡呆癥等等，還有子宮膜再生等，都是非常切合民生實(shí)際的問題。專項已延續(xù)二期，中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新院已獲批，希望在今后的工作當(dāng)中，能做出更多的成績。另外，如何更多參與到國際。如果跟國際上的高端的研究合作，將來可能會產(chǎn)出更大的成果。

陳大元：干細(xì)胞在國際上是一個熱門，院里、所里給予支持，取得了非常好的成果。把兩個同性的生殖細(xì)胞結(jié)合繁衍出后代，現(xiàn)在通過干細(xì)胞研究完全改變了受精這種精子沒有卵子不行的老觀念，這完全是創(chuàng)新的工作。歸根結(jié)底是一個科學(xué)家的思路，思路正確，目標(biāo)正確，想法遠(yuǎn)大，才有得到這個成功的可能。此外，基礎(chǔ)研究和理論研究的完美結(jié)合，也是不容易的。特別是要跟臨床結(jié)合，風(fēng)險肯定有，問題是怎么去克服，怎么去發(fā)揮。希望周老師更好的繼續(xù)前進(jìn)，再造輝煌，為國爭光。

陳秀蘭：近幾年，干細(xì)胞發(fā)展得太快了，從四維因子到六維因子到小分子的化合物。我最近看到周老師是又創(chuàng)造了單倍體的體細(xì)胞。同時，臨床應(yīng)用已經(jīng)開始了。應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行長期有效性和安全性的評價。非常希望我們干細(xì)胞今后的工作能夠取得更好的進(jìn)展。此外，我看現(xiàn)在很多的文章都是在國外的期刊發(fā)表。怎么樣使我們中國的期刊能夠有國際性？應(yīng)該創(chuàng)立我們自己的在國際上有競爭力的期刊。

段恩奎：干細(xì)胞先導(dǎo)專項在基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化方面都做出了很好的工作。最近中科院又有新的布局，包括啟動干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院以及先導(dǎo)專項二期。創(chuàng)新研究院聯(lián)合聯(lián)合動物所和中科院十幾家研究所，將來會成為中國的基地，并在國際上發(fā)揮引領(lǐng)作用。干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域國際競爭激烈，建議中國倡導(dǎo)干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國際計劃，提升中國在該領(lǐng)域的顯示度。此外，干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)在臨床上有廣泛的應(yīng)用前景，同時也要關(guān)注倫理學(xué)的觀點(diǎn)，注意受倫理學(xué)的約束。但是，不能拘泥于倫理學(xué)，束縛了科學(xué)發(fā)展。我們要在注重倫理學(xué)的同時，不遺余力的往前推進(jìn)科學(xué)的發(fā)展。

黃玉萍：兩、三個月前一個人給我打電話問干細(xì)胞治眼睛病，還不知道這個信息，今天知道這個信息，沒有想到已經(jīng)進(jìn)入到臨床了。我們國家的帕金森、黃斑病老人很多，現(xiàn)在臨床的具體進(jìn)展怎么樣？（周琪：我們臨床研究每一期都有很多患者咨詢，都是在央視看到了相關(guān)的新聞報道。我們基本都把他們的信息轉(zhuǎn)給開展臨床研究的醫(yī)院。臨床研究對于入組的病人有嚴(yán)格的要求?，F(xiàn)在處于臨床試驗(yàn)和研究階段。）